随着近年来抗肿瘤新疗法----免疫治疗在临床中的地位越来越重要，免疫检查点抑制剂 PD-1/PD-L1单抗在肿瘤治疗中应用也越来越广泛。最为常见的免疫不良反应之一就是皮肤反应。临床上对其早期识别和管理，可能有助于获得更精确的诊断和治疗，避免影响肿瘤治疗进程，减少对患者生活质量的负性影响。

　　皮肤毒性出现时间

　　在多家临床研究中心统计数据表明，最快出现皮肤不良反应的时间是2周，最迟出现皮肤不良反应的时间是 38 个月，中位发生时间为 4 个月，有的患者即使停用 PD-1 抑制剂也会出现皮肤毒性。

　　另外 PD-1/ PD-L1 抑制剂还能增加放疗的敏感性，如果在放疗期间联合应用 PD-1/ PD-L1 抑制剂的话发生皮肤严重不良反应的几率会大大增加。

　　皮肤不良反应有哪些?

　　在应用 PD-1/ PD-L1 抑制剂过程中最常见的是非特异性皮疹和瘙痒，还可出现特异性的皮肤不良反应如白癜风、苔藓样皮炎、银屑病、结节病、脱发等。皮疹、瘙痒的发生率为 28～37%，白癜风的发生率为 9～11%。多数患者症状较轻，呈可逆性且容易治疗，无需永久性中断免疫治疗。对于严重、持续存在或非典型皮损要进行详细的评估。

　　非特异性皮疹：

　　以麻疹样、斑丘疹为特征。临床表现为扁平斑块或隆起丘疹，常发于上躯干，向心性扩散，可能伴有瘙痒，面部常不受累，按严重程度可分为4级。

　　1级：覆盖面积<10% 轻度局部瘙痒

　　2级：覆盖面积 10%～30% 重度间歇性瘙痒

　　3级：覆盖面积>30%，重度持续性瘙痒，影响生活

　　4级：重度、持续性瘙痒，危及生命

　　治疗主要包括口服抗组胺药，强效或超强效的外用糖皮质激素和/或局部保湿剂。原则上，对持续和严重不良反应( 如≥3 级) 治疗需系统应用糖皮质激素。研究显示抗 PD-1 抗体治疗伴严重不良反应患者系统应用糖皮质激素或其他抑制性免疫调节并不影响其抗肿瘤效应。

　　瘙痒：

　　多与皮疹同时出现，也可先于皮疹或不伴皮疹。而高级别(3级)瘙痒的发生率在两者中均较低.头皮最常见，面部少见。因瘙痒而影响患者的生活质量和心理健康。通常瘙痒是可控制的，不会导致治疗中断。建议口服抗组胺药、局部使用糖皮质激素或保湿剂。

　　白癜风：

　　白癜风常见于暴露部位，也有报道发生于皮肤转移及淋巴结清扫瘢痕周围。临床主要表现为点状的脱色斑，渐扩大。睫毛、眉毛或头发脱色可单独发生。在免疫治疗停药后白癜风仍可持续存在，除了光保护措施，无需特殊治疗。

　　苔藓样皮炎：

　　临床表现为典型的扁平苔藓、肥厚型或丘疹鳞屑型皮损，瘙痒明显。皮损主要出现在躯干、四肢，可累及口腔、生殖器等黏膜。多数患者仅需外用糖皮质激素，不必中断免疫治疗。通常停药后皮损仍可持续数月。仅少数严重的病例，可能需要口服糖皮质激素、维甲酸和暂时停止免疫治疗。

　　银屑病：

　　大部分抗 PD-1 抗体诱导的银屑病患者既往有银屑病病史，但也有新发病例报告。抗 PD-1 抗体治疗诱发银屑病的主要为斑块型(95.2%)，其中部分患者同时合并点滴型、掌跖脓疱型。组织病理与经典的寻常性银屑病相似。大部分患者经局部外用糖皮质激素和/或维生素D3衍生物即可控制，继续免疫治疗。顽固性银屑病或银屑病性关节炎需要阿维A酸、MTX系统治疗。

　　脱发：

　　约1%～2%的患者可发生脱发。表现为斑秃，累及头皮、眉毛或胡须，或更为广泛。色素脱失在黑素瘤治疗中常见，多与白癜风的皮损相关。再生的头发常表现为白发症。可外用或局部皮损内注射糖皮质激素治疗。早期诊疗和干预可避免不良反应进一步加重。

　　口腔黏膜不良反应：

　　口干症出现于4%～7% 接受抗PD-1和3%接受抗PD-L1免疫治疗的患者。几乎所有患者均为 1 /2 级，仅少数患者可见严重类型如Sjgren样综合征。轻度的味觉障碍(1/2级) 见于<3%的免疫治疗的患者。口腔的苔藓样反应通常是单独出现，也可伴发皮肤、指甲或生殖器扁平苔藓。常表现为网状的白色条纹，与Wickham纹相一致。治疗有赖于局部糖皮质激素，一般不会导致免疫治疗中断。

　　结节病:

　　抗 PD-1 / PD-L1 治疗中出现结节病并不少见。可使既往存在的结节病加重。最常受累的部位是肺部，有时可能误诊为癌症进展。还可累及眼、骨、肾脏、脾脏、神经、关节和皮肤。主要表现为皮下的嵌入式红斑结节，非干酪样上皮样肉芽肿。其他类型如丘疹或不同程度的融合性斑块、环状皮损，瘢痕或纹身处出现结节病也有报道。常与肺部受累相关，有时也可单独存在。系统糖皮 质激素治疗常可缓解，可继续免疫治疗。单纯的皮肤损害可局部使用糖皮质激素治疗或系统抗疟药物。

　　患者注意事项：

　　一旦出现皮肤反应，请立即告诉医生，由医生评估可否使用保湿霜、乳霜等药物来缓解症状。

　　避免阳光直接照射皮肤，并使用防晒指数最少为15的防晒霜。

　　淋浴时宜使用较为温和、不含浓烈香味的肥皂。建议使用温水淋浴，避免长时间的热水淋浴。

　　临床医生需要告知患者在应用 PD-1/ PD-L1 抑制剂后可能会出现的免疫治疗相关的皮肤不良反应，因为有些不良反应出现较晚，所以推荐患者进行长期的皮肤科门诊随访，发现皮肤不良反应后及时处理。