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桓兴医讯 癌症患者贫血管理:2019年意大利肿瘤内科协会(AIOM)指南

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翻译:苏丹

  摘要

  本文总结了意大利肿瘤内科协会(AIOM)关于癌症和化学治疗相关性贫血的最新治疗指南,特别注意使用促红细胞生成剂和铁补充剂。

  引言

  科学学会的文献和网站提供了在化疗引起的贫血中使用红细胞生成刺激剂(ESA)的建议。本指南基于GRADE方法(建议书的等级,建议书,评估,发展和评估)临床问题的制定采用PICO流程(人口,干预,比较和结果)。在意大利,可用的ESA是促红细胞生成素(EPO)alfa(有2种生物仿制药,其中1种保留了EPO alfa的名称,另外1种称为EPO zeta),EPO beta,EPO theta和阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)。

  概论

  贫血在癌症患者中很常见,其严重程度取决于与患者,肿瘤和治疗相关的因素。表1列出了最常见的贫血严重程度评估量表。贫血通常是一个多因素问题,其原因可能包括出血,溶血,骨髓浸润,营养不良,肾功能不全和脾功能亢进。低血红蛋白(Hb)发作和持续存在的一个重要因素是慢性疾病性贫血(ACD),这种由细胞因子产生介导的疾病。抑制红细胞生成的细胞因子,例如白细胞介素6,还通过增加肝素的肝合成而起作用,抑制铁通过细胞膜的运输。ACD患者可能患有功能性铁缺乏症,其特征是存在正常或升高的铁。贫血会因化疗的骨髓抑制作用而恶化;已知几种风险因素,例如高风险疗法,低基础Hb,体重指数(BMI)低于23 kg / m2,低基础血细胞比容,高触觉珠蛋白血清水平和高铁蛋白。

表1         贫血严重程度评估量表(血红蛋白水平以g / dL报告)。
等级严重程度国家癌症研究所量表世界卫生组织量表
0正常值范围>11
1轻微的10至正常下限9.5-10
2中等的8-108-9.4
3严重的6.5-7.96.5-7.9
4危及生命的<6.5<6.5

贫血的诊断(图1)

  贫血患者包括完整的血液计数和网织红细胞计数,以及对外周血涂片的评估。二级测试包括评估人体铁状态(铁蛋白,转铁蛋白饱和度[TSAT]),B12和叶酸血清水平,粪便潜血,低密度脂蛋白,总胆红素和分级胆红素,肌酐,骨髓活检,进行Coombs测试,以及用于弥散性血管内凝血的检查小组。

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  红细胞输注(RBCT)适应症

  不能仅仅基于Hb水平来鉴定需要RBCT来快速纠正贫血的患者。贫血的临床表现取决于其持时间和严重程度,以及其他调节组织需氧量的因素。

  贫血的发作速度说明症状的严重性。因此,心血管或肺部既存疾病的存在以及贫血的发作速度可能会限制患者耐受Hb水平下降的能力。因此,决定是否要通过RBCT快速纠正贫血必须基于对患者特征和合并症的评估。

  RBCT的益处和风险

  RBCT的主要益处是血红蛋白水平的快速升高,这与贫血相关症状的快速改善直接相关。因此,RBCT是需要快速纠正贫血的患者的唯一选择。在没有伴随出血的正常体重成年患者中,给予1个单位的红细胞(约300 mL)可在1小时内使Hb水平平均升高约1 g / dL。

  RBCT有一些众所周知的风险。输血介导的感染传播的风险非常低。白细胞去除进一步降低了发热反应的风险。铁超负荷是一种并发症,很少影响癌症患者,这些患者通常在有限的时间间隔(<1年)内接受RBCT治疗。 2005年一项研究预测减少ESA使用量对癌症患者的影响,该研究的数据表明,如果禁止使用ESA,则预期红细胞单位的必要性将大大增加。与RBCT相关的其他可能风险是循环系统在RBCT之后的数小时和数天内出现超负荷和疲劳。

  ESA治疗的益处和风险

  ESA治疗的益处包括:

  1.降低RBCT的比率:ESA治疗减少了接受化疗的癌症患者对RBCT的需求。Cochrane回顾了42项随机试验共有6510名患者显示,接受ESA治疗的患者RBCT的相对风险(RR)降低了36%(RR,0.65; 95%可信区间[CI],0.62-0.68)。

  2.生活质量(QoL)的改善:一项Cochrane评论15显示,与安慰剂相比,ESA与接受化疗的贫血癌症患者相比,疲劳程度有小幅改善,但显着改善,从而使与贫血相关的癌症显着改善使用癌症治疗功能评估(FACT)–贫血问卷对症状进行评估(证据级别1 ++)。专门针对一般疲劳的问卷(FACT-Fatigue)没有体现这一优势。

  在用ESA治疗的风险中,我们认识到以下几点:

  1.死亡率和肿瘤进展:在最初的以ESA治疗化疗引起的贫血的试验中,以减少RBCT的主要目的为目标,患者的Hb水平≤10g / dL。其他试验招募了无或轻度贫血(Hb> 10 g / dL)的患者。血红蛋白水平高于12 g / dL(13–15.5 g / dL)。此外,其中4名患者未接受化学疗法。八项试验表明,ESA对总体生存率和/或无病生存率具有不利影响。 Bohlius等人的审查得出结论,ESA对总体生存的可能影响尚不确定。 Bennett等人对51项试验(1985-2008年)进行的荟萃分析,包括已证明对生存有不利影响的8项试验,得出结论,使用ESA与死亡风险显着相关(HR,1.10;85%CI,1.01-1.20; p = 0.03)。两项进一步的荟萃分析证实了死亡率的增加(HR,分别为1.17 [1.06-1.30]和1.15 [1.03-1.29])。进一步的荟萃分析证实了ESA与血栓栓塞事件风险之间的相关性,这表明对生存率没有负面影响。迄今为止,尚未完全阐明接受ESA治疗的患者死亡率的增加。相反,与ESA /肿瘤EPO受体相互作用相关的疾病进展的可能性被合理地排除在外。

  2.血栓栓塞性疾病的风险:使用ESA与癌症患者静脉血栓栓塞的较高风险相关。原因很复杂,与癌症本身以及癌症治疗相关的基础风险较高。其他危险因素是以前的血栓栓塞发作,基于基因的血栓形成,高凝性,化疗前血小板计数升高,近期手术,住院时间延长,使用类固醇和心血管合并症(如高血压)。最近的荟萃分析证实了先前的结果,强调了与ESA相关的血栓栓塞事件风险增加(RR范围为1.48至1.66)。如果在目前的指示之外使用ESA(Hb> 12 g / dL),则风险更为明显。对于血栓形成风险较高的患者,必须极其谨慎地考虑使用ESA。没有关于预防性使用抗凝药或阿司匹林的功效的数据。

  3.高血压/癫痫发作:高血压不受控制的患者禁用ESA。在开始使用ESA治疗之前,应检查所有患者的血压,并在整个治疗过程中定期进行监测。据报道,用ESA治疗的肾功能不全患者会出现癫痫发作。

  4.纯红细胞发育不全(PRCA):在1998年至2004年之间,已报道用EPO治疗的肾病患者约有200例PRCA。这些病例中有90%以上发生在接受EPO alfa治疗的患者中。表现出对ESA初始反应丧失,贫血严重加重以及网织红细胞计数低的患者,必须接受可能的PRCA评估,如果确诊,则必须中断ESA治疗。

  癌症患者贫血的治疗:临床问题

  癌症相关性贫血患者的治疗(图2)

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  临床问题1:在未接受化疗的癌症患者中,建议使用ESA吗?

  对于未接受化疗的癌症患者,不得使用ESAs,唯一适用于贫血的治疗方法是RBCT20(证据级别1 ++)。一项荟萃分析评估了接受化疗和/或放射治疗的患者以及目前未接受化疗的患有癌症相关性贫血的患者的死亡率,疾病进展和血栓栓塞风险。总体结果显示血栓栓塞事件增加,尽管无法证明死亡率或病程增加。荟萃分析中的八项研究突出了死亡率和/或疾病进展的增加(2例包括癌症相关性贫血患者,2例接受放射治疗而不是化疗的患者)。因此,在缺乏可靠数据的情况下,监管机构未批准将ESA用于未经化疗的患者。

  临床推荐1 在不接受化学疗法的癌症患者中,不推荐使用ESA。

  证据质量等级:A。

  临床推荐的强度:强阴性。

  化疗引起的贫血的治疗(图3和6)

  临床问题2:在接受化学疗法治疗的癌症患者中,何时建议使用ESA?

  对于接受化疗且需要立即纠正贫血的患者,建议使用RBCT。对于不需要立即纠正贫血的症状患者,可能的选择是RBCT或ESA治疗。对于Hb≤10 g / dL的有症状患者,必须使用ESA治疗来预防RBCT(证据水平1 ++)。荟萃分析,其中包括57个试验和9353个病人,分析表明,与对照组相比,使用ESA可以显着降低输血的风险。在Hb≤10 g / dL的患者中,这种作用尤为明显。这项荟萃分析考虑了2项系统评价和2项荟萃分析,它们均与降低RBCT的风险相符。特别是这两项荟萃分析突出显示了Hb≤10 g / dL的患者获益更大。必须告知可能接受ESA治疗的患者这种治疗的风险和益处。

  临床推荐2 对于有Hb<10 g / dL的有症状患者,ESA的治疗可预防RBCT。

  证据质量等级:B。

  临床推荐的强度:强阳性。

  临床推荐2b(GRADE方法)ESA可用于经治疗且具有治愈意图的部分肿瘤患者。

  总体证据质量(等级):高。

  临床推荐强度:弱阳。

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  无症状接受化疗的贫血患者的治疗(图4和5)

  临床问题3:无症状接受化疗且有可能发生需要输血的贫血的患者,哪些是最佳治疗选择?

  在无症状患者中,必须仔细评估发生贫血的危险因素。如果血红蛋白水平<10 g / dL,则选项应包括观察或ESA治疗(14,证据水平1 ++)。

  必须将这种治疗的风险和益处告知患者。

  临床推荐3 在具有需要输血的贫血发作危险因素的无症状患者中,如果Hb水平<10 g / dL,则可以选择观察或用ESAs治疗。

  证据质量等级:B。

  临床建议的强度:弱阳性。

  ESA的给药方式(图5和7)。

  在开始使用ESA治疗之前,有必要评估体内铁的状况(TSAT和铁蛋白),以通过补充适当的静脉铁补充来纠正可能的铁缺乏症(功能性或绝对性)(图7)。

  对于肿瘤患者,皮下注射ESA。对于EPOα和β,推荐剂量为每周10,000 U 3次;对于EPOβ,建议剂量为每周一次30,000 U;对于EPOα,每周一次为40,000 U;对于促红血球生成素,每周为150 µg或每3周为500 µg。这些ESA在各种给药方案中的功效是可叠加的。

  Steensma等比较了EPOα 40,000 U /周与每3周120,000U。第一个时间表似乎更活跃。可以通过表征EPO受体的下调机制来解释这一结果,这可能是由于存在过高剂量的EPO导致敏感性下降的原因。化疗的给药时间不会影响ESAs的治疗功效必须每周监测Hb水平,直到达到稳定为止。如果在2周内Hb的水平增加到1 g / dL或更高,则ESA剂量必须减少25%–50%。当血红蛋白水平≤12g / dL时,必须中断ESA的治疗;如果血红蛋白水平降至≤10g / dL,则应恢复治疗。

  在没有反应的情况下(定义为在用EPOα素治疗4周或用促红血球生成素治疗6周后Hb升高g1 g / dL),适应症是根据图7中所示的方案增加剂量-评估体内铁的状态(见下文)。如果尽管剂量增加,但在治疗的8-12周内未见反应,则必须停止ESA的治疗,而必须在指示时使用RBCT。

  由于促红细胞生成的刺激,ESA的管理需要大量铁,产生的红细胞可能比沉积物中的铁动员更高。

  临床问题4:接受接受治疗的患者是否需要补充铁ESA?由于患有ACD的患者从储库中释放铁的能力降低,当用ESAs治疗时,他们可能会出现功能性铁缺乏症。迄今为止,定义癌症患者功能性铁缺乏症的血清检测的TSAT值在10%至血清铁蛋白水平为20%或正常水平。与TSAT相比,铁蛋白的用处不大,因为其可能是慢性炎症的结果,因此含量较高。

  对正确的治疗策略,机体铁的评估至关重要。

  临床推荐4静脉铁补充剂应与ESA的使用相关联,尤其是在功能性铁缺乏症患者中。

  证据质量等级:B。

  临床推荐强度:弱阳性。

  应始终通过对血清铁蛋白和TSAT水平的适当评估来支持铁补充。临床试验受铁补充决定因素的影响很大,其中包括Hb,铁蛋白和TSAT水平。葡萄糖酸铁的最佳时间表是平均1000 mg,作为在ESAs治疗期间维持有效的红细胞生成的正确数量。但是,应仔细考虑其给药及其最终剂量,以最大程度降低给药副作用的风险。几种ESA(达贝泊汀和EPOα和β)以及大多数实体和血液系统恶性肿瘤的补铁功效数据均得到证实。对于TSAT水平> 10%–50%和铁蛋白水平> 100-800 ng / mL,应建议补充铁。

  在绝对铁缺乏症(TSAT<10%或铁蛋白低于正常范围)的患者中,在开始用ESAs治疗之前必须进行补充。

  特别是在Auerbach等人的研究中(证据水平1 ++ )与不使用口服铁剂/不补充铁剂相比,静脉注射铁剂可增加Hb水平,从而增加对EPOα 40,000 UI /每周的反应。该研究仅包括Hb<10.5,铁蛋白<450 ng / mL或铁蛋白<675 ng / mL且TSAT水平<19%的患者。这些结果仅适用于EPOα的给药。

  临床问题5:应使用哪种途径补充铁?

  通常,在基线或治疗过程中,TSAT<20%且铁蛋白<800 ng / mL的所有经ESA治疗的癌症患者均需静脉补充铁。

  多项临床试验表明,经ESA治疗的患者补充铁不仅在功能性铁缺乏症患者中是合理的,而且在基线铁水平正常(TSAT> 20%和铁蛋白> 100 ng / mL)的患者中也是合理的。但是,这些试验的资格标准一直在变化,包括铁蛋白水平> 10 ng / mL至900 ng / mL的患者,以及TSAT水平> 15%至<60%的患者,每项研究均评估了一种特定的EPO衍生物:2项试验评估了达贝泊汀,1 EPOβ,和1 EPOα。此外,与其他随机试验(包括实体瘤患者)相比,一项试验仅限于淋巴增生性恶性肿瘤在不同的研究中静脉铁剂的给药方案无法比较。

  一项在约500例接受达贝泊汀治疗并由化疗引起的贫血的患者中进行的试验接受静脉内葡萄糖酸铁,口服硫酸铁或安慰剂的治疗表明,肠胃外铁并不能改善Hb反应,红细胞输血率或QoL。该试验因患者选择而存在一些偏见,特别是在Hb水平低于开始时,达贝泊汀治疗<11 g="">20 ng / mL,TSAT<60%。

  矛盾的结果可能是某些因素的结果,例如缺乏数据,这可能会将基线铁缺乏的人群与那些铁从存储动员不佳的人群分开。

  最近一项在11项随机试验中对1681例患者进行的荟萃分析(证据级别为1+)表明,经ESA治疗的患者静脉补充铁剂会导致造血反应显着增加(Hb> 2 g / dL或Hb水平> 12 g / dL),与口服或不补充铁相比,输血率显着降低。这项荟萃分析并非基于单个患者的数据,并且对于来源于其的随机试验也具有相同的异质性。

  静脉补铁不仅可以改善Hb对ESA的反应,还可以减少ESA剂量并可能降低成本。

  静脉补铁纠正铁缺乏症将能够预防和/或减少血小板增多症这部分由ESA引起,部分与铁缺乏症本身有关。这可能会对与ESA相关的血栓栓塞风险产生积极影响。在意大利,静脉注射的可用产品是葡萄糖酸亚铁钠。

  短期输注时铁与ESA的建议剂量为125 mg,可每2周重复一次,直至每周两次,以达到总剂量750-1000 mg(身体铁水平正常的患者)或2000毫克(功能障碍患者)。

  静脉铁制剂是安全的,通常没有严重的不良影响。致命的过敏性反应的发生率极低(<1:200,000),可以通过缓慢施用铁剂的试验来预防。

  临床建议5应通过静脉途径补充铁剂。

  证据质量等级:B。

  临床推荐强度:弱阳性。

  最新的铁配方(即葡萄糖酸铁)是安全且易于处理的。

  仅有1个试验未显示多种铁制剂(静脉,口服,不补充)与ESA的活性差异。但是,在决策因素(TSAT和铁蛋白水平)的评估方面存在一些选择偏见。

  利益冲突声明

  作者声明,对于本文的研究,著作权和/或出版而言,没有潜在的利益冲突。

  经费

  作者在本文的研究,著作权和/或发表方面未获得任何财务支持。

责任人编辑:程国威